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CCM Italia Newsletter Ott/2013
Martedì 29 Ottobre 2013 18:24
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Malformazioni Cavernose Cerebrali:
verso una correlazione tra genotipo e fenotipo

Insieme per andare oltre le mutazioni dei geni CCM

La definizione di strategie terapeutiche per la cura di malattie genetiche presuppone l’identificazione dei geni coinvolti e un’approfondita conoscenza delle loro funzioni biologiche e degli effetti molecolari e cellulari delle loro mutazioni.

Nel caso delle Malformazioni Cavernose Cerebrali (CCM), i progressi della ricerca scientifica sono stati talmente rapidi da permettere di raggiungere e superare rapidamente queste fondamentali tappe, consentendo di passare in pochi anni dalla scoperta dei geni responsabili della malattia (1999-2005) [1-5] all’apertura di promettenti prospettive terapeutiche di tipo farmacologico (2009-2013) [6-11].

D’altra parte, è altrettanto importante identificare precisamente le mutazioni dei geni CCM (attualmente ne sono noti tre: CCM1/KRIT1, CCM2 e CCM3) e stabilire se esiste una correlazione tra esse e le manifestazioni cliniche della malattia (correlazione genotipo-fenotipo). Nei casi familiari ciò consentirebbe, infatti, di poter identificare precocemente membri della famiglia a rischio di sviluppare sintomi clinici gravi, e conseguentemente di definire procedure di management clinico appropriate ed efficaci.

I fattori che influenzano le manifestazioni cliniche di malattie genetiche a penetranza incompleta ed espressività variabile, quale la malattia CCM, sono molteplici e possono essere sia di carattere genetico che ambientale: la presenza di fattori genetici e/o ambientali che creino un contesto biologico “favorevole” può risultare in un quadro clinico meno grave o addirittura del tutto asintomatico; alternativamente, una combinazione “sfavorevole” degli stessi fattori può aggravare le manifestazioni cliniche della malattia [7].

Studi precedenti avevano suggerito che le mutazioni a carico del gene CCM3, responsabili del 10-15% delle forme ereditarie (familiari) di CCM, potessero causare manifestazioni cliniche più precoci e severe di quelle causate da mutazioni a carico degli altri due geni CCM noti (CCM1/KRIT1 e CCM2) [12]. Tuttavia, il grado di significatività e generalità di tali osservazioni era limitato dal ridotto numero di pazienti CCM3 analizzati (28 pazienti/17 famiglie CCM3 in totale).

Cerebral MRI - Multiple CCM lesions in a 5-year-old boy harboring a de novo mutation removing CCM3 exons 1-3Pedigrees of the 7 families with multiple CCM lesions (from Riant et al., 2013).D’altra parte, a fronte di meno di 40 famiglie CCM3 riportate complessivamente finora su scala mondiale [12-18], in un recente studio clinico e genetico condotto in Francia sono state analizzate 54 famiglie portatrici di mutazioni del gene CCM3 [19]. Grazie all’ampio numero di pazienti analizzati, è stato possibile confermare che le mutazioni a carico di questo gene sono associate a un alto rischio di emorragia cerebrale a esordio precoce. Inoltre, in alcuni pazienti le mutazioni identificate sono risultate associate anche allo sviluppo di meningiomi multipli, mentre ciò non è stato mai osservato in pazienti portatori di mutazioni di CCM1/KRIT1 o CCM2. Al momento, i meccanismi alla base dell’associazione tra mutazioni del gene CCM3 e sviluppo di meningiomi non sono noti; tuttavia, si ritiene che siano legati a funzioni specifiche di CCM3 che si spera di scoprire attraverso studi futuri [19].

Axial (left) and Sagittal (right) T2 MRI showing a large right lentiform cavernoma and a small right frontal cortex cavernoma (from Balasubramanian et al., 2013)Nel caso dei geni CCM1/KRIT1 e CCM2 non è stata invece individuata alcuna correlazione genotipo-fenotipo significativa, suggerendo che il rischio di sviluppare le forme più precoci e gravi della malattia in seguito a mutazioni di uno di questi geni sia da attribuirsi a fattori/eventi additivi non ancora identificati. A tal proposito, è emblematico un recentissimo studio che dimostra quanto differenti possano risultare le manifestazioni cliniche associate a una data mutazione del gene CCM1/KRIT1 in famiglie e individui diversi, reiterando pertanto da un lato l’importanza di una consulenza genetica appropriata e dall’altro la necessità di effettuare studi volti all’identificazione dei fattori di rischio che possano favorire l’insorgenza e la progressione della malattia nei portatori di mutazioni dei geni CCM [20].

Pertanto, oltre alla piena caratterizzazione delle funzioni biologiche dei geni CCM, tuttora da completare, rimane ancora da raggiungere l’importante obiettivo di una piena comprensione della correlazione tra genotipo (tipologia delle mutazioni dei geni CCM e influenza di altri fattori genetici) e fenotipo (manifestazioni cliniche della malattia). Ciò risulterebbe molto utile ai fini diagnostici, prognostici e terapeutici, consentendo di poter fare una previsione sul progredire della malattia e di definire percorsi diagnostici-terapeutici più tempestivi, appropriati ed efficaci.

Attualmente in Italia i centri partecipanti al network di ricerca CCM Italia che offrono diagnosi e consulenza genetica per le Malformazioni Cavernose Cerebrali, avendo messo a punto i test genetici e molecolari per l’individuazione e la caratterizzazione delle mutazioni dei geni responsabili della malattia, si trovano a Torino, Milano, Siena, Genova, San Giovanni Rotondo (FG) e Messina (Centri specializzati per la diagnosi genetica delle CCM). Inoltre, altre unità del network CCM Italia sono già disponibili ad offrire tali servizi, tra cui le unità di Padova, Ancona, L’Aquila e Roma.

Oltre a permettere l’identificazione delle mutazioni geniche alla base della malattia, i test genetici disponibili presso questi centri permettono anche di stabilire se una data mutazione è presente in altri membri della famiglia del paziente, consentendo pertanto l’identificazione precoce di individui a rischio di sviluppare la malattia.

D’altra parte, sulla base di convincenti evidenze sperimentali ottenute in modelli cellulari e animali della malattia CCM, è in corso di attivazione un progetto di studio multicentrico su scala nazionale mirato allo screening di alcuni fattori di rischio genetici (mutazioni e/o polimorfismi di geni modificatori) e ambientali (marcatori molecolari di stress ambientale presenti nel siero dei pazienti) potenzialmente associati a una maggiore suscettibilità allo sviluppo di forme precoci e gravi della malattia.

Si tratta di analisi per nulla invasive, essendo effettuabili su campioni di sangue periferico, e già testate e dimostratesi fondamentali per l’identificazione di fattori di rischio associati all’insorgenza e progressione di altre malattie. D’altronde, si tratta di studi che richiedono una partecipazione e cooperazione non solo tra i centri clinici coinvolti, ma anche e soprattutto da parte dei pazienti.

Coloro che fossero interessati a collaborare all’attuazione di questo progetto potranno ottenere informazioni più dettagliate rivolgendosi direttamente ai promotori dell’iniziativa, prof. Francesco Retta ( Questo indirizzo e-mail è protetto dallo spam bot. Abilita Javascript per vederlo. ) e prof.ssa Lorenza Trabalzini ( Questo indirizzo e-mail è protetto dallo spam bot. Abilita Javascript per vederlo. ), oppure direttamente a uno dei due centri di riferimento per lo svolgimento del progetto, le Unità di Torino e Siena, i cui referenti sono, rispettivamente, il Dott. Salvatore Gallone, responsabile del laboratorio di Neurogenetica Clinica dell’Azienda Ospedaliera Città della Salute e della Scienza di Torino, e la Dott.ssa Stefania Battistini, responsabile del laboratorio di Neurogenetica e Centro per lo Studio e Terapia delle Cefalee dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Senese.

Dott. Salvatore GALLONE
GSU Neurogenetica Clinica
Dipartimento di Neuroscienze "Rita Levi Montalcini"
A.O. Città della Salute e della Scienza di Torino
Via Cherasco N° 15
10126 TORINO
Tel. 011.6336845
Fax. 011.6638510
e-mail: Questo indirizzo e-mail è protetto dallo spam bot. Abilita Javascript per vederlo.

Dott.ssa Stefania BATTISTINI
Laboratorio di Neurogenetica e Centro per lo Studio e Terapia delle Cefalee
U.O.C. Neurologia e Neurofisiologia Clinica
Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze
Azienda Ospedaliera Universitaria Senese
Viale Bracci 2
53100 SIENA
Tel.: 0577.233142; 0577.585243
Fax: 0577.270260
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Riferimenti bibliografici

1.Laberge-le Couteulx S, Jung HH, Labauge P, Houtteville JP, Lescoat C, Cecillon M, Marechal E, Joutel A, Bach JF, Tournier-Lasserve E. Truncating mutations in CCM1, encoding KRIT1, cause hereditary cavernous angiomas. Nat Genet. 1999 Oct;23(2):189-93.

2.Sahoo T, Johnson EW, Thomas JW, Kuehl PM, Jones TL, Dokken CG, Touchman JW, Gallione CJ, Lee-Lin SQ, Kosofsky B, Kurth JH, Louis DN, Mettler G, Morrison L, Gil-Nagel A, Rich SS, Zabramski JM, Boguski MS, Green ED, Marchuk DA. Mutations in the gene encoding KRIT1, a Krev-1/rap1a binding protein, cause cerebral cavernous malformations (CCM1). Hum Mol Genet. 1999 Nov;8(12):2325-33.

3.Liquori CL, Berg MJ, Siegel AM, Huang E, Zawistowski JS, Stoffer T, Verlaan D, Balogun F, Hughes L, Leedom TP, Plummer NW, Cannella M, Maglione V, Squitieri F, Johnson EW, Rouleau GA, Ptacek L, Marchuk DA. Mutations in a gene encoding a novel protein containing a phosphotyrosine-binding domain cause type 2 cerebral cavernous malformations. Am J Hum Genet. 2003 Dec;73(6):1459-64.

4.Denier C, Goutagny S, Labauge P, Krivosic V, Arnoult M, Cousin A, Benabid AL, Comoy J, Frerebeau P, Gilbert B, Houtteville JP, Jan M, Lapierre F, Loiseau H, Menei P, Mercier P, Moreau JJ, Nivelon-Chevallier A, Parker F, Redondo AM, Scarabin JM, Tremoulet M, Zerah M, Maciazek J, Tournier-Lasserve E; Société Française de Neurochirurgie. Mutations within the MGC4607 gene cause cerebral cavernous malformations. Am J Hum Genet. 2004 Feb;74(2):326-37.

5.Bergametti F, Denier C, Labauge P, Arnoult M, Boetto S, Clanet M, Coubes P, Echenne B, Ibrahim R, Irthum B, Jacquet G, Lonjon M, Moreau JJ, Neau JP, Parker F, Tremoulet M, Tournier-Lasserve E; Société Française de Neurochirurgie. Mutations within the programmed cell death 10 gene cause cerebral cavernous malformations. Am J Hum Genet. 2005 Jan;76(1):42-51.

6.Whitehead KJ, Chan AC, Navankasattusas S, Koh W, London NR, Ling J, Mayo AH, Drakos SG, Jones CA, Zhu W, Marchuk DA, Davis GE, Li DY. The cerebral cavernous malformation signaling pathway promotes vascular integrity via Rho GTPases. Nat Med. 2009 Feb;15(2):177-84.

7.Goitre L, Balzac F, Degani S, Degan P, Marchi S, Pinton P, Retta SF. KRIT1 regulates the homeostasis of intracellular reactive oxygen species. PLoS One. 2010 Jul 26;5(7):e11786. doi: 10.1371/journal.pone.0011786.

8.Li DY, Whitehead KJ. Evaluating strategies for the treatment of cerebral cavernous malformations. Stroke. 2010 Oct;41(10 Suppl):S92-4.

9.Boulday G, Rudini N, Maddaluno L, Blécon A, Arnould M, Gaudric A, Chapon F, Adams RH, Dejana E, Tournier-Lasserve E. Developmental timing of CCM2 loss influences cerebral cavernous malformations in mice. J Exp Med. 2011 Aug 29;208(9):1835-47. doi: 10.1084/jem.20110571.

10.McDonald DA, Shi C, Shenkar R, Stockton RA, Liu F, Ginsberg MH, Marchuk DA, Awad IA. Fasudil decreases lesion burden in a murine model of cerebral cavernous malformation disease. Stroke. 2012 Feb;43(2):571-4.

11.Maddaluno L, Rudini N, Cuttano R, Bravi L, Giampietro C, Corada M, Ferrarini L, Orsenigo F, Papa E, Boulday G, Tournier-Lasserve E, Chapon F, Richichi C, Retta SF, Lampugnani MG, Dejana E. EndMT contributes to the onset and progression of cerebral cavernous malformations. Nature. 2013 Jun 27;498(7455):492-6.

12.Denier C, Labauge P, Bergametti F, Marchelli F, Riant F, Arnoult M, Maciazek J, Vicaut E, Brunereau L, Tournier-Lasserve E; Société Française de Neurochirurgie. Genotype-phenotype correlations in cerebral cavernous malformations patients. Ann Neurol. 2006 Nov;60(5):550-6.

13.Guclu B, Ozturk AK, Pricola KL, Bilguvar K, Shin D, O'Roak BJ, Gunel M. Mutations in apoptosis-related gene, PDCD10, cause cerebral cavernous malformation 3. Neurosurgery. 2005 Nov;57(5):1008-13.

14.Verlaan DJ, Roussel J, Laurent SB, Elger CE, Siegel AM, Rouleau GA. CCM3 mutations are uncommon in cerebral cavernous malformations. Neurology. 2005 Dec 27;65(12):1982-3.

15.Gault J, Sain S, Hu LJ, Awad IA. Spectrum of genotype and clinical manifestations in cerebral cavernous malformations. Neurosurgery. 2006 Dec;59(6):1278-84.

16.Liquori CL, Berg MJ, Squitieri F, Ottenbacher M, Sorlie M, Leedom TP, Cannella M, Maglione V, Ptacek L, Johnson EW, Marchuk DA. Low frequency of PDCD10 mutations in a panel of CCM3 probands: potential for a fourth CCM locus. Hum Mutat. 2006 Jan;27(1):118.

17.Lee ST, Choi KW, Yeo HT, Kim JW, Ki CS, Cho YD. Identification of an Arg35X mutation in the PDCD10 gene in a patient with cerebral and multiple spinal cavernous malformations. J Neurol Sci. 2008 Apr 15;267(1-2):177-81.

18.Choe CU, Riant F, Gerloff C, Tournier-Lasserve E, Orth M. Multiple cerebral cavernous malformations and a novel CCM3 germline deletion in a German family. J Neurol. 2010 Dec;257(12):2097-8. doi: 10.1007/s00415-010-5648-7. Epub 2010 Jul 11.

19.Riant F, Bergametti F, Fournier HD, Chapon F, Michalak-Provost S, Cecillon M, Lejeune P, Hosseini H, Choe C, Orth M, Bernreuther C, Boulday G, Denier C, Labauge P, Tournier-Lasserve E. CCM3 Mutations Are Associated with Early-Onset Cerebral Hemorrhage and Multiple Meningiomas. Mol Syndromol. 2013 Apr; 4(4):165-72.

20.Balasubramanian M, Jain V, Glover RC, Robertson LK, Mordekar SR. Cerebral cavernous malformation: Clinical report of two families with variable phenotype associated with KRIT1 mutation. Eur J Paediatr Neurol. 2013 Jun; S1090-3798(13)00071-8.

Vedasi anche i seguenti link:

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Malformazioni Cavernose Cerebrali: verso una correlazione tra genotipo e fenotipo Insieme per andare oltre le mutazioni dei geni CCM

 

La definizione di strategie terapeutiche per la cura di malattie genetiche presuppone l’identificazione dei geni coinvolti e un’approfondita conoscenza delle loro funzioni biologiche e degli effetti molecolari e cellulari delle loro mutazioni.

Nel caso delle Malformazioni Cavernose Cerebrali (CCM), i progressi della ricerca scientifica sono stati talmente rapidi da permettere di raggiungere e superare rapidamente queste fondamentali tappe, consentendo di passare in pochi anni dalla scoperta dei geni responsabili della malattia (1999-2005) [1-5] all’apertura di promettenti prospettive terapeutiche di tipo farmacologico (2009-2013) [6-11].

D’altra parte, è altrettanto importante identificare precisamente le mutazioni dei geni CCM (attualmente ne sono noti tre: CCM1/KRIT1, CCM2 e CCM3) e stabilire se esiste una correlazione tra esse e le manifestazioni cliniche della malattia (correlazione genotipo-fenotipo). Nei casi familiari ciò consentirebbe, infatti, di poter identificare precocemente membri della famiglia a rischio di sviluppare sintomi clinici gravi, e conseguentemente di definire procedure di management clinico appropriate ed efficaci.

I fattori che influenzano le manifestazioni cliniche di malattie genetiche a penetranza incompleta ed espressività variabile, quale la malattia CCM, sono molteplici e possono essere sia di carattere genetico che ambientale: la presenza di fattori genetici e/o ambientali che creino un contesto biologico “favorevole” può risultare in un quadro clinico meno grave o addirittura del tutto asintomatico; alternativamente, una combinazione “sfavorevole” degli stessi fattori può aggravare le manifestazioni cliniche della malattia [7].

Studi precedenti avevano suggerito che le mutazioni a carico del gene CCM3, responsabili del 10-15% delle forme ereditarie (familiari) di CCM, potessero causare manifestazioni cliniche più precoci e severe di quelle causate da mutazioni a carico degli altri due geni CCM noti (CCM1/KRIT1 e CCM2) [12].  Tuttavia, il grado di significatività e generalità di tali osservazioni era limitato dal ridotto numero di pazienti CCM3 analizzati (28 pazienti/17 famiglie CCM3 in totale).

D’altra parte, a fronte di meno di 40 famiglie CCM3 riportate complessivamente finora su scala mondiale [12-18], in un recente studio clinico e genetico condotto in Francia sono state analizzate 54 famiglie portatrici di mutazioni del gene CCM3 [19]. Grazie all’ampio numero di pazienti analizzati, è stato possibile confermare che le mutazioni a carico di questo gene sono associate a un alto rischio di emorragia cerebrale a esordio precoce. Inoltre, in alcuni pazienti le mutazioni identificate sono risultate associate anche allo sviluppo di meningiomi multipli, mentre ciò non è stato mai osservato in pazienti portatori di mutazioni di CCM1/KRIT1 o CCM2. Al momento, i meccanismi alla base dell’associazione tra mutazioni del gene CCM3 e sviluppo di meningiomi non sono noti; tuttavia, si ritiene che siano legati a funzioni specifiche di CCM3 che si spera di scoprire attraverso studi futuri [19].

 

Nel caso dei geni CCM1/KRIT1 e CCM2 non è stata invece individuata alcuna correlazione genotipo-fenotipo significativa, suggerendo che il rischio di sviluppare le forme più precoci e gravi della malattia in seguito a mutazioni di uno di questi geni sia da attribuirsi a fattori/eventi additivi non ancora identificati. A tal proposito, è emblematico un recentissimo studio che dimostra quanto differenti possano risultare le manifestazioni cliniche associate a una data mutazione del gene CCM1/KRIT1 in famiglie e individui diversi, reiterando pertanto da un lato l’importanza di una consulenza genetica appropriata e dall’altro la necessità di effettuare studi volti all’identificazione dei fattori di rischio che possano favorire l’insorgenza e la progressione della malattia nei portatori di mutazioni dei geni CCM [20].

 

Pertanto, oltre alla piena caratterizzazione delle funzioni biologiche dei geni CCM, tuttora da completare, rimane ancora da raggiungere l’importante obiettivo di una piena comprensione della correlazione tra genotipo (tipologia delle mutazioni dei geni CCM e influenza di altri fattori genetici) e fenotipo (manifestazioni cliniche della malattia). Ciò risulterebbe molto utile ai fini diagnostici, prognostici e terapeutici, consentendo di poter fare una previsione sul progredire della malattia e di definire percorsi diagnostici-terapeutici più tempestivi, appropriati ed efficaci.

 

Attualmente in Italia i centri partecipanti al network di ricerca CCM Italia che offrono diagnosi e consulenza genetica per le Malformazioni Cavernose Cerebrali, avendo messo a punto i test genetici e molecolari per l’individuazione e la caratterizzazione delle mutazioni dei geni responsabili della malattia, si trovano a Torino, Milano, Siena, Genova, San Giovanni Rotondo (FG) e Messina (vedasi http://www.ccmitalia.unito.it/aiac/index.php?option=com_content&view=article&id=30&Itemid=28). Inoltre, altre unità del network CCM Italia sono già disponibili ad offrire tali servizi, tra cui le unità di Padova, Ancona, L’Aquila e Roma.

Oltre a permettere l’identificazione delle mutazioni geniche alla base della malattia, i test genetici disponibili presso questi centri permettono anche di stabilire se una data mutazione è presente in altri membri della famiglia del paziente, consentendo pertanto l’identificazione precoce di individui a rischio di sviluppare la malattia.

 

D’altra parte, sulla base di convincenti evidenze sperimentali ottenute in modelli cellulari e animali della malattia CCM, è in corso di attivazione un progetto di studio multicentrico su scala nazionale mirato allo screening di alcuni fattori di rischio genetici (mutazioni e/o polimorfismi di geni modificatori) e ambientali (marcatori molecolari di stress ambientale presenti nel siero dei pazienti) potenzialmente associati a una maggiore suscettibilità allo sviluppo di forme precoci e gravi della malattia.

Si tratta di analisi per nulla invasive, essendo effettuabili su campioni di sangue periferico, e già testate e dimostratesi fondamentali per l’identificazione di fattori di rischio associati all’insorgenza e progressione di altre malattie. D’altronde, si tratta di studi che richiedono una partecipazione e cooperazione non solo tra i centri clinici coinvolti, ma anche e soprattutto da parte dei pazienti.

 

Coloro che fossero interessati a collaborare all’attuazione di questo progetto potranno ottenere informazioni più dettagliate rivolgendosi direttamente ai promotori dell’iniziativa, prof. Francesco Retta (e-mail: Questo indirizzo e-mail è protetto dallo spam bot. Abilita Javascript per vederlo. ) e prof.ssa Lorenza Trabalzini ( Questo indirizzo e-mail è protetto dallo spam bot. Abilita Javascript per vederlo. ), oppure direttamente a uno dei due centri di riferimento per lo svolgimento del progetto, le Unità di Torino e Siena, i cui referenti sono, rispettivamente, il Dott. Salvatore Gallone, responsabile del laboratorio di Neurogenetica Clinica dell’Azienda Ospedaliera Città della Salute e della Scienza di Torino, e la Dott.ssa Stefania Battistini, responsabile del laboratorio di Neurogenetica e Centro per lo Studio e Terapia delle Cefalee dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Senese.

 

Dott. Salvatore GALLONE

GSU Neurogenetica Clinica

Dipartimento di Neuroscienze "Rita Levi Montalcini"

A.O. Città della Salute e della Scienza di Torino

Via Cherasco N° 15

10126 TORINO

Tel. 011.6336845

Fax. 011.6638510

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Dott.ssa Stefania BATTISTINI

Laboratorio di Neurogenetica e Centro per lo Studio e Terapia delle Cefalee

U.O.C. Neurologia e Neurofisiologia Clinica

Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze

Azienda Ospedaliera Universitaria Senese

Viale Bracci 2

53100 SIENA

Tel.: 0577.233142; 0577.585243

Fax: 0577.270260

e-mail: Questo indirizzo e-mail è protetto dallo spam bot. Abilita Javascript per vederlo.

 

 

Riferimenti bibliografici

1.             Laberge-le Couteulx S, Jung HH, Labauge P, Houtteville JP, Lescoat C, Cecillon M, Marechal E, Joutel A, Bach JF, Tournier-Lasserve E. Truncating mutations in CCM1, encoding KRIT1, cause hereditary cavernous angiomas. Nat Genet. 1999 Oct;23(2):189-93.

 

2.             Sahoo T, Johnson EW, Thomas JW, Kuehl PM, Jones TL, Dokken CG, Touchman JW, Gallione CJ, Lee-Lin SQ, Kosofsky B, Kurth JH, Louis DN, Mettler G, Morrison L, Gil-Nagel A, Rich SS, Zabramski JM, Boguski MS, Green ED, Marchuk DA. Mutations in the gene encoding KRIT1, a Krev-1/rap1a binding protein, cause cerebral cavernous malformations (CCM1). Hum Mol Genet. 1999 Nov;8(12):2325-33.

 

3.             Liquori CL, Berg MJ, Siegel AM, Huang E, Zawistowski JS, Stoffer T, Verlaan D, Balogun F, Hughes L, Leedom TP, Plummer NW, Cannella M, Maglione V, Squitieri F, Johnson EW, Rouleau GA, Ptacek L, Marchuk DA. Mutations in a gene encoding a novel protein containing a phosphotyrosine-binding domain cause type 2 cerebral cavernous malformations. Am J Hum Genet. 2003 Dec;73(6):1459-64.

 

4.             Denier C, Goutagny S, Labauge P, Krivosic V, Arnoult M, Cousin A, Benabid AL, Comoy J, Frerebeau P, Gilbert B, Houtteville JP, Jan M, Lapierre F, Loiseau H, Menei P, Mercier P, Moreau JJ, Nivelon-Chevallier A, Parker F, Redondo AM, Scarabin JM, Tremoulet M, Zerah M, Maciazek J, Tournier-Lasserve E; Société Française de Neurochirurgie. Mutations within the MGC4607 gene cause cerebral cavernous malformations. Am J Hum Genet. 2004 Feb;74(2):326-37.

 

5.             Bergametti F, Denier C, Labauge P, Arnoult M, Boetto S, Clanet M, Coubes P, Echenne B, Ibrahim R, Irthum B, Jacquet G, Lonjon M, Moreau JJ, Neau JP, Parker F, Tremoulet M, Tournier-Lasserve E; Société Française de Neurochirurgie. Mutations within the programmed cell death 10 gene cause cerebral cavernous malformations. Am J Hum Genet. 2005 Jan;76(1):42-51.

 

6.             Whitehead KJ, Chan AC, Navankasattusas S, Koh W, London NR, Ling J, Mayo AH, Drakos SG, Jones CA, Zhu W, Marchuk DA, Davis GE, Li DY. The cerebral cavernous malformation signaling pathway promotes vascular integrity via Rho GTPases. Nat Med. 2009 Feb;15(2):177-84.

 

7.             Goitre L, Balzac F, Degani S, Degan P, Marchi S, Pinton P, Retta SF. KRIT1 regulates the homeostasis of intracellular reactive oxygen species. PLoS One. 2010 Jul 26;5(7):e11786. doi: 10.1371/journal.pone.0011786.

 

8.             Li DY, Whitehead KJ. Evaluating strategies for the treatment of cerebral cavernous malformations. Stroke. 2010 Oct;41(10 Suppl):S92-4.

 

9.             Boulday G, Rudini N, Maddaluno L, Blécon A, Arnould M, Gaudric A, Chapon F, Adams RH, Dejana E, Tournier-Lasserve E. Developmental timing of CCM2 loss influences cerebral cavernous malformations in mice. J Exp Med. 2011 Aug 29;208(9):1835-47. doi: 10.1084/jem.20110571.

 

10.         McDonald DA, Shi C, Shenkar R, Stockton RA, Liu F, Ginsberg MH, Marchuk DA, Awad IA. Fasudil decreases lesion burden in a murine model of cerebral cavernous malformation disease. Stroke. 2012 Feb;43(2):571-4.

 

11.         Maddaluno L, Rudini N, Cuttano R, Bravi L, Giampietro C, Corada M, Ferrarini L, Orsenigo F, Papa E, Boulday G, Tournier-Lasserve E, Chapon F, Richichi C, Retta SF, Lampugnani MG, Dejana E. EndMT contributes to the onset and progression of cerebral cavernous malformations. Nature. 2013 Jun 27;498(7455):492-6.

 

12.         Denier C, Labauge P, Bergametti F, Marchelli F, Riant F, Arnoult M, Maciazek J, Vicaut E, Brunereau L, Tournier-Lasserve E; Société Française de Neurochirurgie. Genotype-phenotype correlations in cerebral cavernous malformations patients. Ann Neurol. 2006 Nov;60(5):550-6.

 

13.         Guclu B, Ozturk AK, Pricola KL, Bilguvar K, Shin D, O'Roak BJ, Gunel M. Mutations in apoptosis-related gene, PDCD10, cause cerebral cavernous malformation 3. Neurosurgery. 2005 Nov;57(5):1008-13.

 

14.         Verlaan DJ, Roussel J, Laurent SB, Elger CE, Siegel AM, Rouleau GA. CCM3 mutations are uncommon in cerebral cavernous malformations. Neurology. 2005 Dec 27;65(12):1982-3.

 

15.         Gault J, Sain S, Hu LJ, Awad IA. Spectrum of genotype and clinical manifestations in cerebral cavernous malformations. Neurosurgery. 2006 Dec;59(6):1278-84.

 

16.         Liquori CL, Berg MJ, Squitieri F, Ottenbacher M, Sorlie M, Leedom TP, Cannella M, Maglione V, Ptacek L, Johnson EW, Marchuk DA. Low frequency of PDCD10 mutations in a panel of CCM3 probands: potential for a fourth CCM locus. Hum Mutat. 2006 Jan;27(1):118.

 

17.         Lee ST, Choi KW, Yeo HT, Kim JW, Ki CS, Cho YD. Identification of an Arg35X mutation in the PDCD10 gene in a patient with cerebral and multiple spinal cavernous malformations. J Neurol Sci. 2008 Apr 15;267(1-2):177-81.

 

18.         Choe CU, Riant F, Gerloff C, Tournier-Lasserve E, Orth M. Multiple cerebral cavernous malformations and a novel CCM3 germline deletion in a German family. J Neurol. 2010 Dec;257(12):2097-8. doi: 10.1007/s00415-010-5648-7. Epub 2010 Jul 11.

 

19.         Riant F, Bergametti F, Fournier HD, Chapon F, Michalak-Provost S, Cecillon M, Lejeune P, Hosseini H, Choe C, Orth M, Bernreuther C, Boulday G, Denier C, Labauge P, Tournier-Lasserve E. CCM3 Mutations Are Associated with Early-Onset Cerebral Hemorrhage and Multiple Meningiomas. Mol Syndromol. 2013 Apr; 4(4):165-72.

 

20.         Balasubramanian M, Jain V, Glover RC, Robertson LK, Mordekar SR. Cerebral cavernous malformation: Clinical report of two families with variable phenotype associated with KRIT1 mutation. Eur J Paediatr Neurol. 2013 Jun; S1090-3798(13)00071-8.

 

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Ultimo aggiornamento Martedì 29 Ottobre 2013 19:46